調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的生物電子器件在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，然而目前的可植入電子元器件的固定尺寸不能適應(yīng)組織的快速生長(zhǎng)并且可能損害發(fā)育。對(duì)于嬰兒，兒童和青少年，一旦植入的器械已經(jīng)不能適應(yīng)神經(jīng)發(fā)育的需求，通常需要進(jìn)行其他外科手術(shù)以更換器械，從而導(dǎo)致反復(fù)的干預(yù)和并發(fā)癥的發(fā)生。盡管諸如迷走神經(jīng)刺激器和腦深部刺激器之類的生物電子設(shè)備正在實(shí)驗(yàn)室和臨床中積極地用于治療各種疾病，但是它們?cè)谏L(zhǎng)組織中的應(yīng)用受到其固定形狀的限制。雖然目前大量的對(duì)可拉伸的神經(jīng)裝置的研究已顯示出其良好的生物相容性以及與周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的無(wú)縫連接相互作用，但是即使彈性生物電子器件可以適應(yīng)由器官和身體運(yùn)動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化引起的反復(fù)應(yīng)變，但在適應(yīng)過(guò)程中不要求實(shí)質(zhì)性壓力的情況下適應(yīng)組織的發(fā)育生長(zhǎng)仍然存在挑戰(zhàn)。例如，對(duì)于某些耐藥性癲癇患者（占癲癇總?cè)丝诘?0％），可有效減少癲癇發(fā)作的植入式迷走神經(jīng)刺激器在兒童（<12歲）中經(jīng)常被禁止使用。對(duì)于這項(xiàng)挑戰(zhàn)，斯坦福大學(xué)鮑哲南教授和Paul M. George教授等人通過(guò)可形變生物電子元器件的研究解決了這一局限，可形變電子器件以最小的機(jī)械約束適應(yīng)體內(nèi)神經(jīng)組織的生長(zhǎng)。相關(guān)成果以”Morphing electronics enable?neuromodulation?in growing tissue“為題，發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)生物醫(yī)學(xué)期刊Nature Biotechnology上。
具體步驟：
1、MorphE的設(shè)計(jì)與性質(zhì)表征
在這項(xiàng)工作設(shè)計(jì)了MorphE?(Morphing Electronics)并植入了快速生長(zhǎng)的大鼠的坐骨神經(jīng)上（圖1a，b）。?MorphE的關(guān)鍵材料包括粘塑性導(dǎo)電聚合物和絕緣且可自修復(fù)的粘塑性聚合物（VP）。生物相容性甘油可用于引入無(wú)序結(jié)構(gòu)并調(diào)節(jié)機(jī)械性能，同時(shí)保持導(dǎo)電聚合物聚（3,4-乙撐二氧噻吩）聚苯乙烯磺酸鹽（PEDOT：PSS）的高電導(dǎo)率。當(dāng)拉伸到100％應(yīng)變時(shí)，PEDOT：PSS /甘油導(dǎo)體的電阻僅增加3.9倍（圖1c）。相反，在不添加甘油的情況下，PEDOT：PSS在8％單軸應(yīng)變下的電阻增加了30倍以上。為了實(shí)現(xiàn)所需的自我修復(fù)和粘塑性特性，通過(guò)調(diào)節(jié)異佛爾酮雙脲（isophorone?bisurea）單元與強(qiáng)氫鍵合4,4′-亞甲基雙（苯基脲）（MPU）之間的比率，將聚二甲基硅氧烷（PDMS）–IU與PDMS–IU0.6–MPU0.4摻混。PEDOT：PSS /甘油/ VP在高于5％?s-1的應(yīng)變速率下表現(xiàn)出典型的粘彈性行為，而在低于0.05％?s-1的應(yīng)變率下顯示零應(yīng)力，這表明在坐骨神經(jīng)上沒(méi)有機(jī)械約束正常增長(zhǎng)率（?2×10-5％×s-1；圖1d）。
2、自粘合MorphE用于柔軟和順應(yīng)性的神經(jīng)接口的連接
自修復(fù)機(jī)制對(duì)外科手術(shù)中使用可植入柔性電子特別有利，因?yàn)樗试S在植入過(guò)程中進(jìn)行原位設(shè)備重新配置和重新塑形，從而無(wú)需任何有關(guān)神經(jīng)形態(tài)和大小的先前信息就可以進(jìn)行充分的定制安裝。在傳統(tǒng)的植入程序中，周圍神經(jīng)通過(guò)縫隙滑入套囊中（圖2a）。較大的楊氏模量失配和軟神經(jīng)與剛性袖帶電極（由鉑和彈性硅橡膠制成）之間的界面處的應(yīng)力會(huì)影響神經(jīng)功能。
該項(xiàng)研究使用具有自我修復(fù)功能的組件開(kāi)發(fā)了生物力學(xué)兼容，無(wú)縫合，可單獨(dú)重新配置的植入方案，以使組織樣MorphE和坐骨神經(jīng)之間保持穩(wěn)定且緊密的界面。首先，將薄膜裝置輕輕地放置在坐骨神經(jīng)下方（圖2b），用鑷子將其包裹在神經(jīng)周圍，然后連接到另一側(cè)，形成一個(gè)柔軟的外殼。在生理環(huán)境中自我修復(fù)的能力歸因于PDMS–IU中PDMS主鏈的疏水性。將MorphE與坐骨神經(jīng)組裝后觀察到重復(fù)拉動(dòng)MorphE裝置不會(huì)引起可見(jiàn)的分層或脫位，這表明MorphE構(gòu)成了能夠承受生理運(yùn)動(dòng)的持久神經(jīng)界面（圖2c）。掃描電鏡（SEM）進(jìn)一步證實(shí)了體內(nèi)應(yīng)變周期4周后無(wú)縫的神經(jīng)裝置界面（圖2d）。在磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）中在37°C下僅1分鐘就能自恢復(fù)，結(jié)合的樣品以5％s-1的應(yīng)變速率承受了858％的應(yīng)變（圖2e）。
3、MorphE對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)的行為研究和生物相容性的探究。
為了確定MorphE是否以及如何影響成年大鼠，本文接下來(lái)研究了青春期成年大鼠的步態(tài)，行為變化，結(jié)構(gòu)損傷和免疫反應(yīng)。植入MorphE的大鼠表現(xiàn)出正常的步態(tài)，觀察到步行時(shí)腳掌位置正常且腳趾散開(kāi)（圖3a）。但是植入袖帶電極的大鼠的腳掌功能異常，整只腳放在地面上并拖著腳趾，這是嚴(yán)重的坐骨神經(jīng)功能障礙的典型癥狀。
關(guān)于坐骨神經(jīng)損傷的客觀測(cè)量，進(jìn)行了一系列的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)測(cè)試。與植入袖帶電極的大鼠所表現(xiàn)出的嚴(yán)重感知功能障礙相比，植入MorphE的大鼠對(duì)高溫表現(xiàn)出正常的傷害感受。一系列運(yùn)動(dòng)測(cè)試進(jìn)一步表明植入MorphE的大鼠保留了自然運(yùn)動(dòng)功能，而植入袖帶電極的大鼠則永久性地降低了運(yùn)動(dòng)反應(yīng)（圖3b）。植入8周后，正常伸肌姿勢(shì)推力顯示袖帶電極的力降低了51.5％，而MorphE僅改變了5.5％。
接下來(lái)，重建的三維微計(jì)算機(jī)斷層掃描（μCT）顯示，MorphE與坐骨神經(jīng)無(wú)縫且一致地相交（圖3c）。相反，觀察到袖帶電極的內(nèi)徑已經(jīng)超過(guò)坐骨神經(jīng)的長(zhǎng)度，導(dǎo)致周圍神經(jīng)的結(jié)構(gòu)變形。?Masson的三色染色測(cè)試進(jìn)一步表明，植入的袖帶電極嚴(yán)重壓傷了大鼠的神經(jīng)，導(dǎo)致了神經(jīng)外膜的分解，血管數(shù)量的增加和束的大小的減小。這些結(jié)果表明，與最初的擠壓傷相反，由植入物分離和“慢性壓縮”引起的機(jī)械應(yīng)力很可能是潛在的機(jī)制。步態(tài)，行為，結(jié)構(gòu)和組織學(xué)結(jié)果共同證明MorphE能夠適當(dāng)適應(yīng)神經(jīng)生長(zhǎng)，而對(duì)成年大鼠的負(fù)面影響最小。
總結(jié)與展望:
1、本文設(shè)計(jì)和制造多層可植入以及可形變的生物電子器件，該器件由粘塑性電極和應(yīng)變傳感器組成，可消除電子器件與生長(zhǎng)組織之間的界面處的應(yīng)力。植入手術(shù)中使電子可形變生物電子器件以自我修復(fù)的能力可實(shí)現(xiàn)可重構(gòu)且無(wú)縫的神經(jīng)接口。
2、在大鼠最快的生長(zhǎng)期間，可形變生物電子器件對(duì)大鼠神經(jīng)造成的損害很小，直徑增長(zhǎng)了2.4倍，并允許長(zhǎng)期電刺激和監(jiān)測(cè)2個(gè)月而不會(huì)破壞功能行為?？尚巫兊纳镫娮又踩肫骷难芯繛閼?yīng)用于兒科神經(jīng)疾病治療的電子元器件的研發(fā)提供提供了一個(gè)新的思路。
