利用已批準(zhǔn)的安全性好的簡(jiǎn)單材料，通過(guò)巧妙的設(shè)計(jì)使其發(fā)揮更高的性能，是劑型基礎(chǔ)研究快速進(jìn)入臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的重要策略。近日，過(guò)程工程所基于食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的聚乳酸簡(jiǎn)單材料開(kāi)發(fā)新型腫瘤疫苗取得重要進(jìn)展，其獨(dú)特的“抗原后包埋”、“多樣化裝載”、“免疫環(huán)境協(xié)同調(diào)控”等特性極大地提高了抗原利用率及細(xì)胞免疫應(yīng)答水平，顯著抑制了腫瘤進(jìn)展。
腫瘤免疫療法在2013年被Science評(píng)為十大科學(xué)突破榜首。在眾多免疫療法中，腫瘤疫苗能夠調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的免疫細(xì)胞殺傷腫瘤，極具臨床應(yīng)用潛力。然而單獨(dú)腫瘤抗原進(jìn)入體內(nèi)后免疫原性非常弱，難以激發(fā)有效的免疫應(yīng)答。
針對(duì)該難題，過(guò)程工程所生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物劑型與生物材料團(tuán)隊(duì)馬光輝研究員和魏煒研究員進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了一系列疫苗遞送新劑型，在動(dòng)物模型上已成功用于乳腺癌、黑色素瘤、淋巴癌等惡性腫瘤的預(yù)防和治療，并且部分劑型已通過(guò)倫理批準(zhǔn)進(jìn)入臨床前和臨床研究。相關(guān)工作相繼發(fā)表于Nat Mater 2018, 17, 187、Nat Commun 2017, 8, 14537、Adv Sci 2017, 4, 1700083、ACS Nano 2015, 9, 4925、ACS Cent Sci 2019, 5, 796、Small 2018, 14, 1704272、Biomaterials 2013, 34, 8291等期刊上。
針對(duì)抗原裝載方法復(fù)雜、需要多次注射免疫、體內(nèi)有效利用率低、交叉提呈較弱的問(wèn)題，同時(shí)確保疫苗劑型安全性和成藥性，該團(tuán)隊(duì)提出了基于聚乳酸（FDA批準(zhǔn)材料）自愈合大孔微球的腫瘤新策略。利用聚乳酸較低的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度，可以在溫和條件下將溶液中的抗原有效封裝在大孔球內(nèi)部，這種簡(jiǎn)單獨(dú)特的“后包埋”的方法不僅保護(hù)了抗原的生物活性，并且利于醫(yī)院劑型的現(xiàn)場(chǎng)配置。
同時(shí)，通過(guò)對(duì)微球尺寸和降解速率的合理設(shè)計(jì)，可以在注射部位分別實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原提呈細(xì)胞募集和抗原釋放的精準(zhǔn)調(diào)控，最大化提升抗原的攝取效率。另外，聚乳酸降解后產(chǎn)生的乳酸分子可在注射部位產(chǎn)生微酸環(huán)境，以此促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子的分泌和抗原在細(xì)胞內(nèi)的交叉提呈，進(jìn)而強(qiáng)化后續(xù)的細(xì)胞免疫應(yīng)答。
據(jù)研究人員介紹，大孔微球可以作為疫苗的底盤(pán)，內(nèi)部適合裝載多肽、蛋白、核酸等多種親水性抗原，而骨架還可以同時(shí)負(fù)載單磷酰脂質(zhì)A（MPLA）、咪喹莫特等疏水性佐劑，以滿足不同疫苗劑型的需求。
基于上述優(yōu)勢(shì)，該腫瘤疫苗劑型在動(dòng)物模型上單次注射后即可誘導(dǎo)高效且長(zhǎng)期的特異性免疫應(yīng)答，在乳腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤等多種腫瘤模型和蛋白抗原、多肽抗原、新抗原上取得了優(yōu)于商品化劑型（AS04）的療效，并且展示出了非常好的安全性。該劑型目前正在與醫(yī)院合作申請(qǐng)臨床倫理，用于腫瘤新抗原的個(gè)體化免疫治療。
中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程所習(xí)曉博博士及葉通博士生為該論文共同第一作者，魏煒研究員及馬光輝研究員為共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)和國(guó)家自然科學(xué)基金群體項(xiàng)目的支持。
