隨著生活水平的不斷提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、越來越緊張的生活節(jié)奏以及少動(dòng)多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發(fā)病率增長非常迅速，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后的第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。2019年中國糖尿病患病人數(shù)達(dá)到1.2億，成為世界之最。對(duì)于糖尿病患者來說，良好的血糖控制 可以延緩和阻止并發(fā)癥的發(fā)生，胰島素對(duì)于糖尿病患者血糖的控制至關(guān)重要。然而一些糖尿病患者對(duì)傳統(tǒng)有針胰島素注射方式存在懼怕心理，會(huì)因此延遲了規(guī)范注射胰島素的時(shí)間，甚至漏打胰島素，從而增加并發(fā)癥發(fā)生的幾率。并且長期有針注射胰島素會(huì)造成注射部位皮下脂肪增生，出現(xiàn)硬結(jié)等問題。而高分子微針作為一種新型無痛透皮給藥技術(shù)，有效的解決了這一問題。
日前，北京化工大學(xué)的郭新東教授課題組，利用高分子微針透皮給藥技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了胰島素的無痛可控透皮給藥，并且進(jìn)一步通過在同一貼片上集成多種具有不同藥物釋放動(dòng)力學(xué)的微針，實(shí)現(xiàn)更高的胰島素使用效率，降低餐后血糖的波動(dòng)水平。相關(guān)論文以“A basal-bolus insulin regimen integrated microneedle patch for intraday postprandial glucose control”為題發(fā)表的國際知名期刊《SCIENCE ADVANCES》。
集成微針貼片的制備
集成微針貼片（IMP）系統(tǒng)就是將眾多小于1 mm的微針集成到貼片表面，可以有效的突破真皮層，提高藥物的透皮給藥效率，與此同時(shí)，由于其較短的長度，不會(huì)達(dá)到疼痛神經(jīng)，因此不會(huì)產(chǎn)生痛感，是一種高效，依從性較好的透皮給藥系統(tǒng)。胰島素本身的性質(zhì)也決定了，它需要一種較好的透皮給藥方式。
在選用微針的制備材料的時(shí)候，考慮到微針進(jìn)入身體，因此選用的都是經(jīng)過FDA認(rèn)可的降解途經(jīng)明確的單體與交聯(lián)劑。在此項(xiàng)研究中，選用了生物來源的交聯(lián)劑京尼平和聚合物單體丁二醇二縮水甘油醚，在常溫下實(shí)現(xiàn)交聯(lián)過程，以保證胰島素的活性與穩(wěn)定性。在交聯(lián)后水凝膠也可以同時(shí)構(gòu)筑起可自支撐的連續(xù)微孔，以實(shí)現(xiàn)對(duì)胰島素的包埋與可控釋放。
有了上述凝膠之后，研究者即開始著手制備IMP。臨床研究表明，每天三次的注射胰島素可以有效控制血糖水平。因此研究者希望在同一貼片上通過調(diào)節(jié)微針中cHA顆粒的占比，使其具有不同的釋放動(dòng)力學(xué)，以實(shí)現(xiàn)血糖水平的平穩(wěn)控制。將三種微針，通過PVA層與基片連接，使其具有良好的可分離性能。在微針進(jìn)入皮膚后與基片分離，留在皮膚，結(jié)合三重緩釋，實(shí)現(xiàn)胰島素可控釋放。
集成貼片效果的評(píng)價(jià)
在通過模版法制備得到IMP之后，對(duì)其使用效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。微針的硬度，對(duì)其穿透性能有著重要的影響。所制備的微針可以穿透4層以上的保鮮膜，證明對(duì)真皮層優(yōu)良化的透過性，且在分離過程中可以與基底有效分離。在豬皮與活體小鼠皮膚表面實(shí)驗(yàn)也得到了良好的效果。通過測(cè)定微針使用處的透皮失水量也表明，使用后透皮性能顯著提高，在5 h后微針使用處便恢復(fù)良好。在細(xì)胞活性試驗(yàn)中，在48 h后細(xì)胞活性也能達(dá)到80 %以上，證明其基本沒有細(xì)胞毒性。在胰島素釋放速率的評(píng)價(jià)試驗(yàn)中，也可以看出不同的微針，釋放速率有著顯著的差別，最快的在2 h即可全部釋放，而最慢的，在5 h后仍然表現(xiàn)出較低的釋放速率。最后將此貼片應(yīng)用于患有糖尿病的模型小鼠，在一日三餐的進(jìn)食情況下，有效的降低了血糖的波動(dòng)，使其維持在一個(gè)合理的水平之內(nèi)。
小結(jié)
目前，已上市胰島素給藥方式均與注射相關(guān)。與這些產(chǎn)品相比，胰島素高分子微針具有生產(chǎn)成本低、無痛給藥、無污染等優(yōu)點(diǎn)。研究者設(shè)計(jì)和制造了一種集成式高分子微針貼片，這種微針貼片可以具有良好的透皮性能，且不會(huì)對(duì)皮膚造成永久性傷害，在結(jié)合胰島素后可實(shí)現(xiàn)多種釋放動(dòng)力學(xué)胰島素的透皮給藥，以更好地覆蓋餐后血糖波動(dòng)，從而改善日間葡萄糖波動(dòng)并預(yù)防并發(fā)癥。此研究也為后續(xù)，在其他的疾病治療中，多種藥物的可控順序釋放技術(shù)的開發(fā)開辟了新的思路。
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