居住在人體不同部位的各種微生物菌落對于維持人類健康起著至關(guān)重要的作用。多種疑難雜癥（如炎癥性腸病，糖尿病，多發(fā)性硬化癥，自閉癥和某些癌癥）的發(fā)病機(jī)理、進(jìn)展和治療都與微生物群落組成有關(guān)。鑒于細(xì)菌會分泌一些關(guān)鍵的生物分子，可以對多種疾病做出反應(yīng)，從而被廣泛探索用于診斷和治療。然而，由于細(xì)菌的生命特征，細(xì)菌在向體內(nèi)遞送過程中很容易易位進(jìn)入其他組織，給人體帶來嚴(yán)重的副作用，例如腸道共生菌的易位，可能會破壞腸道上皮屏障，引起機(jī)體細(xì)菌感染?？紤]到細(xì)菌的生命活性，對細(xì)菌進(jìn)行定制以在正確的時(shí)間、正確的地點(diǎn)進(jìn)行診斷和治療避免潛在的安全問題將具有重要意義。
細(xì)菌的表面修飾是一種調(diào)節(jié)細(xì)菌行為的通用方法。2019年，上海交通大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究院劉盡堯教授團(tuán)隊(duì)率先提出細(xì)菌隱身策略，首先通過界面涂層給益生菌穿上一件紅細(xì)胞膜防護(hù)外衣，在顯著降低體內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬的同時(shí)防止細(xì)菌毒素的外排，從而提高細(xì)菌藥物的體內(nèi)安全性，該工作于2019年8月發(fā)表于Nature?Communications。
在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過界面自組裝在細(xì)菌藥物的表面形成一層具有較強(qiáng)穩(wěn)定性的脂質(zhì)體保護(hù)層，能使所包裹的細(xì)菌對胃酸和膽汁酸等破壞性因素產(chǎn)生良好的抵抗能力。在小鼠腸炎模型試驗(yàn)中，包裹的細(xì)菌口服后顯示出比該類臨床細(xì)菌藥物更好的治療效果，該工作于2019年11月在Nature?Communications上發(fā)表。
雖然這些方法能有效改善細(xì)菌藥物的安全性和利用度，但無法增加其在病灶部位的定殖能力?；诖耍搱F(tuán)隊(duì)受自然界生物膜啟發(fā)提出了一種便捷、高效、持續(xù)的細(xì)菌封裝技術(shù)，具體是通過在體外特殊條件下培養(yǎng)，誘導(dǎo)細(xì)菌分泌細(xì)胞外基質(zhì)，即在益生菌表面形成一層同時(shí)具有疏水保護(hù)和粘附功能的外衣，而且該方法能確保細(xì)菌在體內(nèi)分裂增殖過程中一直保持被包裹狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)長效的保護(hù)策略。該工作于今年6月發(fā)表于Science Advances期刊。
為了對細(xì)菌進(jìn)行定制，以實(shí)現(xiàn)在正確的時(shí)間和正確的地點(diǎn)進(jìn)行診斷和治療，近日，劉盡堯團(tuán)隊(duì)在Advanced?Materials期刊發(fā)表一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，報(bào)道了一種細(xì)菌藥物的智能遞送新方法。通過將細(xì)菌單獨(dú)限制在完整的聚合物涂層中而使細(xì)菌暫時(shí)失活，然后涂層可以通過生物學(xué)相關(guān)信號在目標(biāo)位置脫去后智能靶向釋放細(xì)菌，并恢復(fù)細(xì)菌的生命活性，從而發(fā)揮細(xì)菌在病灶部位的相關(guān)診斷和治療效果。
本項(xiàng)工作通過利用FDA批準(zhǔn)的腸溶性聚合物對細(xì)菌進(jìn)行包裹，使得細(xì)菌表面穿上了一層完整的納米涂層“外衣”。在包裹的細(xì)菌口服遞送的過程中，納米涂層“外衣”能夠識別周圍環(huán)境，當(dāng)它被遞送到不合適的地點(diǎn)（胃部）的時(shí)候，由于“外衣”對細(xì)菌進(jìn)行完整包裹，使得細(xì)菌暫時(shí)失活，同時(shí)還可以使細(xì)菌免受胃液的侵蝕；而當(dāng)細(xì)菌被遞送到正確的地點(diǎn)（腸道）的時(shí)候，包裹在細(xì)菌表面的聚合物“外衣”則能在體內(nèi)生物學(xué)信號（例如腸道的pH）的刺激響應(yīng)下脫去，釋放細(xì)菌并恢復(fù)細(xì)菌的活性，發(fā)揮細(xì)菌在腸道的功能。這種方法大大提高了細(xì)菌在體內(nèi)遞送過程中的生物利用度以及有效性，同時(shí)也被證明在治療腸道致病菌感染以及調(diào)控腸道菌群方面有著非常優(yōu)異的效果。靶向釋放細(xì)菌的思路能為制備細(xì)菌介導(dǎo)的智能生物制劑提供了一種重要的手段，由于所利用的為FDA批準(zhǔn)的輔料，該方法具有廣闊的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化價(jià)值。
聚合物對細(xì)菌的包裹以及腸道pH刺激響應(yīng)下細(xì)菌的靶向釋放和復(fù)活
