近期，天津大學(xué)化工學(xué)院仰大勇教授課題組在化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊Angewandte?Chemie（德國應(yīng)用化學(xué)）上發(fā)表通過DNA動態(tài)組裝在細胞內(nèi)構(gòu)建類細胞器結(jié)構(gòu)并調(diào)控細胞行為的研究。天津大學(xué)化工學(xué)院郭小翠博士和李鳳副教授為共同第一作者。相關(guān)成果已申請中國發(fā)明專利。研究得到國家自然科學(xué)基金等的資助支持。
細胞就像一個精密的小型工廠，細胞器是細胞內(nèi)分工合作的車間，是細胞進行特定生化反應(yīng)和執(zhí)行特定生理功能的重要場所。通過在胞內(nèi)原位構(gòu)建類細胞器結(jié)構(gòu)有望實現(xiàn)細胞功能重塑和疾病進程干預(yù)。
發(fā)展可精準調(diào)控的胞內(nèi)原位動態(tài)組裝系統(tǒng)，進而在復(fù)雜的胞內(nèi)環(huán)境中實現(xiàn)分子精準可控動態(tài)組裝和拓撲結(jié)構(gòu)調(diào)控，是胞內(nèi)原位構(gòu)建類細胞器的重要途徑，且存在極大的挑戰(zhàn)和困難。迄今為止，胞內(nèi)分子組裝體系主要是基于酶響應(yīng)的多肽類和合成高分子兩類材料，在分子設(shè)計多樣性、拓撲結(jié)構(gòu)可控性和生物功能拓展性等方面仍存在局限。發(fā)展新型材料化學(xué)體系，開拓胞內(nèi)動態(tài)組裝新策略，是該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破的關(guān)鍵。脫氧核糖核酸（DNA）是一種符合精準材料化學(xué)理念的生物大分子，可實現(xiàn)分子的精準合成、精準操作、精準組裝和對特定信號的精準響應(yīng)，這些特點使得DNA在精準可控的動態(tài)組裝材料中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢（Chemical Reviews,?2020, https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.0c00294）。
仰大勇教授課題組利用DNA的精準組裝和刺激響應(yīng)特性，構(gòu)建了新型DNA動態(tài)組裝系統(tǒng)，實現(xiàn)了DNA納米顆粒在溶酶體酸性微環(huán)境中的拓撲變構(gòu)，可在細胞內(nèi)原位變構(gòu)組裝形成類細胞器DNA凝膠結(jié)構(gòu)，并進一步研究了對細胞結(jié)構(gòu)和行為的影響。作者利用化學(xué)交聯(lián)的雙鏈DNA作為引物，通過聚合酶鏈式反應(yīng)制備了帶有富含胞嘧啶（C）單鏈末端的雙鏈DNA作為動態(tài)響應(yīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)基元（C-DNA）。
在酸性環(huán)境中，兩個單鏈末端手拉手形成i-motif結(jié)構(gòu)，從而C-DNA組裝形成超長雙鏈DNA，超長雙鏈DNA進一步組裝成納米纖維，之后交織成三維網(wǎng)絡(luò)凝膠結(jié)構(gòu)。
作者將C-DNA壓縮成DNA納米顆粒；DNA納米顆粒與細胞共孵育后通過溶酶體途徑被細胞攝?。籇NA納米顆粒響應(yīng)溶酶體的酸性微環(huán)境（pH5.0），發(fā)生原位拓撲變構(gòu)形成凝膠結(jié)構(gòu)，并逃逸至細胞質(zhì)中，形成微米級的類細胞器結(jié)構(gòu)。生物學(xué)效應(yīng)研究表明，形成的類細胞器DNA凝膠結(jié)構(gòu)可擾亂細胞骨架，使原本取向的細胞骨架變得扭曲無序，并使細胞觸角變短。
細胞結(jié)構(gòu)的改變進一步影響細胞的行為，促進細胞遷移。該工作不僅為細胞內(nèi)原位構(gòu)建類細胞器結(jié)構(gòu)提供了新的材料體系和化學(xué)組裝策略，同時為通過調(diào)控細胞內(nèi)組裝體的拓撲變構(gòu)來調(diào)節(jié)細胞行為提供了啟示，對理解細胞行為和納米生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有重要的意義。
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