血管阻塞性疾病是全球致死率最高的疾病，嚴重威脅人類健康。臨床治療的時效性顯著影響患者的治愈率及預(yù)后生活質(zhì)量。然而當前溶栓藥物如組織纖溶酶原激活劑（tPA）存在體內(nèi)半衰期短、靶向差、血栓穿透能力弱等缺陷，嚴重制約溶栓的速率和效率。最近，南京郵電大學汪聯(lián)輝、高宇等人開發(fā)設(shè)計了一種可穿透血栓的精準溶栓藥物遞送策略，可以在短時間內(nèi)完成血栓靶向并協(xié)助溶栓藥物進入血栓內(nèi)部，顯著增加溶栓藥物作用位點從而加速溶栓。
一方面受制于其抑制劑，tPA在血液中的半衰期僅有約5分鐘；同時靶向能力弱，能夠結(jié)合到溶栓位點的有效tPA濃度極低。
另一方面，血栓由大量的纖維蛋白及血小板、白細胞、紅細胞組成，其致密的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)阻礙了溶栓藥物向其內(nèi)部擴散，因此臨床治療時呈現(xiàn)出由邊緣向內(nèi)部的逐級溶栓方式。顯然，加速溶栓取決于提高溶栓藥物遞送效率及改善藥物在血栓內(nèi)的擴散。
針對上述問題，該研究將磁性氧化鐵納米顆粒及裝載tPA的介孔二氧化硅納米顆粒通過弱的相互作用自組裝于氣液界面，形成了具有磁場、聲場雙重響應(yīng)的載藥納米組裝體（圖1B）。
該納米組裝體將溶栓藥物緊密包裹于其納米顆粒殼層內(nèi)，保護了tPA的活性；通過磁場可將納米組裝體引導(dǎo)至血栓處；超聲誘導(dǎo)氣核振動釋放載藥顆粒，并使載藥顆粒獲得動量，隨著產(chǎn)生的微流跨過障礙進入血栓內(nèi)部（圖1A）。
納米組裝體保護藥物活性及靶向血栓
通過將tPA先裝載于介孔二氧化硅納米顆粒，再與氧化鐵納米顆粒自組裝形成殼層的方式可有效防止tPA到達血栓前的泄漏，將tPA的半衰期由5分鐘延長至60分鐘。
納米組裝體由納米顆粒殼層和空氣核組成，因而具有超聲造影的功能。小鼠腿靜脈血栓模型的超聲成像表明納米組裝體可通過磁場靶向富集與血栓處，其富集效率相較于對照組提高了2.6倍（圖2）。
溶栓藥物血栓穿透及溶栓效率評估
在小鼠腿靜脈血栓模型中，納米組裝體可顯著提高tPA的溶栓效率，其治療12小時后殘留栓塊相較于tPA治療組降低了67.5%（圖3C和D）。治療3小時，納米組裝體已實現(xiàn)完全溶栓，而tPA治療組12 小時仍未實現(xiàn)完全溶栓（圖3B）。腿靜脈血栓切片顯示，未施加超聲，納米組裝體主要集中于栓塊外周；施加超聲后，釋放的納米顆粒分布于栓塊內(nèi)部。
納米組裝體安全性評估
納米組裝體經(jīng)靜脈注射后，未對小鼠主要器官及血常規(guī)主要指標造成影響。納米組裝體可顯著抑制tPA的脫靶效應(yīng)，不會造成tPA引起的凝血異常。同時引發(fā)納米組裝體振動的低能量超聲不會引起氣核的空化現(xiàn)象，因此不會對血管組織造成損傷。
總結(jié)：本文研究者提出的可穿透血栓的精準溶栓藥物遞送策略可顯著提高溶栓效率和速率，在急性血栓治療領(lǐng)域具有廣闊的前景。
參考文獻：
Siyu?Wang, et al. Accelerating thrombolysis using a precision and clot-penetrating drug delivery strategy by nanoparticle-shelled?microbubbles.?Sci. Adv., 2020,?6, eaaz8204，DOI:10.1126/sciadv.aaz8204
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